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第61講分享:靶向治療與血漿遊離DNA檢測在肺癌治療的臨床應用在國際上有何研究進展?

發布時間:[2017-02-10]

圖為莫樹錦教授


2017210日,應澳门赌场官网檢驗之邀,香港中文大學莫樹錦(Tony Mok)教授蒞臨“澳门赌场官网大講堂”做《靶向治療與血漿遊離DNA檢測在肺癌治療的臨床應用和國際研究進展》專題講座。

以下為演講精要:

 

要點一:針對非小細胞肺癌(NSCLC)中非鱗癌亞類(腺癌和大細胞癌),檢測EGFRALK等已知驅動基因突變來指導靶向治療已經成為臨床的標準路徑。


EGFR基因為例,最有代表性的研究始於Tony Mok教授的IPASS研究,結果發表於2009年的NEJM上。入組患者為ⅢB/Ⅳ肺腺癌患者,與化療(卡鉑/紫杉醇)相比,EGFR突變陽性患者使用EGFR TKI-吉非替尼治療的客觀緩解率為71.2% 47.3%),中位無進展生存期(PFS)為9.8個月(6.4個月);EGFR突變陰性患者使用吉非替尼治療的客觀緩解率僅為1.1%,化療組為23.5%。除了IPASS研究,國際上還有7項針對EGFR突變的NSCLC患者用EGFR TKI一線治療的臨床試驗,如OPTIMALLUX Lung 3等。這些研究都得到了相似的結論:即EGFR TKI一線治療EGFR突變陽性的NSCLC患者,都較化療顯著提高了客觀緩解率及延長了患者的中位PFS

 

要點二:與腫瘤組織相比,血漿遊離DNA檢測EGFR基因突變有高敏感性和特異性。


 EGFR基因突變檢測已有十年曆史,但並不是所有符合需求的NSCLC患者都進行了基因檢測。即使在美國,也隻覆蓋了大概64%NSCLC患者,原因之一是有些患者並沒有可用於檢測的腫瘤組織,血漿遊離DNA則為這些患者帶來了曙光。

 

血漿遊離DNA主要來自機體正常組織和炎症組織細胞凋亡所釋放,腫瘤組織細胞壞死和凋亡也可釋放DNA入血液,即循環腫瘤DNActDNA)。研究發現ctDNA是血液中一群異質的遊離腫瘤DNA,攜帶腫瘤特征性的基因變異。

 

現在有多種技術手段可對ctDNA進行EGFR基因分型檢測。常用的如基於擴增突變阻滯係統(ARMS),代表性商業化試劑盒為羅氏的Cobas 4800和凱傑的Therscreen;還有微滴數字化PCRBEAMing等基於乳液PCR的技術。無論運用何種技術,最為關鍵的問題還是與金標準的腫瘤組織檢測相比,血液ctDNAEGFR突變檢測的敏感性和特異性如何,以及基於血液EGFR突變結果能否指導臨床EGFR TKI藥物的治療。

 

 回答是肯定的。以羅氏的Cobas為例,Tony Mok教授的研究結果發表於2015年的Clincal Cancer ResearchCCR)上。與腫瘤組織相比,ctDNA檢測EGFR的敏感性為77%,特異性為96%,陽性預測值達93%,陰性預測值為86%,二者總體一致率為88%。血漿EGFR突變陽性的NSCLC患者用厄洛替尼治療的客觀緩解率為74.6%(安慰劑組為19.7%)、中位PFS13.8個月(安慰劑組為5.9個月);腫瘤組織EGFR突變陽性的NSCLC患者用厄洛替尼治療的客觀緩解率為83.7%(安慰劑組為14.6%)中位PFS16.8個月(安慰劑為6.9個月)。除此之外,還有非常多的研究應用不同的技術平台,比較血液ctDNA和腫瘤組織檢測EGFR基因突變的一致性,這些研究數據均顯示血檢EGFR基因突變的特異性在85%以上。

 

值得一提的是,在眾多EGFR基因突變當中,T790M是比較特殊的一個。EGFR T790M突變是晚期NSCLC患者經EGFR TKI(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)治療後產生獲得性耐藥主要機製(約占60%)。Osimertinib為第三代EGFR-TKI藥物(阿斯利康),其對EGFR TKI耐藥並伴隨EGFR T790M陽性的NSCLC患者的客觀緩解率高達71%,PFS9.6個月,較T790M陰性組(2.8個月)明顯延長。基於這些研究數據,FDA2015年批準Osimertinib用於治療對EGFR TKI獲得性耐藥,並且EGFR T790M突變陽性的晚期NSCLC患者,用羅氏Cobas V2檢測EGFR T790M作為伴隨診斷。

 

雖然現在的研究結果一致認為血漿EGFR T790M檢測是敏感的,而且可以作為組織T790M檢測的補充,但對於用何種方法來進行血漿EGFR T790M檢測還是很值得考量,這一點與其他EGFR常見敏感突變不同。AURA3的臨床研究中使用羅氏Cobas對血漿T790M檢測的敏感性數據為51%,特異性77%;王潔教授在2014Plos One上的研究顯示,應用數字化PCR技術檢測ctDNAEGFR T790M突變較ARMS更敏感,且在EGFR TKI治療後,T790M的發生率較治療前更高。

 

要點三:血漿遊離DNA提供了檢測ALK基因激酶結構域區獲得性耐藥突變的替代方法。

 

 應用免疫組化檢測ALK蛋白的表達或應用FISH檢測ALK基因重排來指導ALK抑製劑-克唑替尼治療NSCLC患者是現行標準。ALK基因激酶結構域區突變(常見有L1196M/G1269A/G1202R等)是對ALK抑製劑耐藥的主要機製。除了一代ALK抑製劑藥物-克唑替尼,還有多種二代ALK抑製劑可用於臨床,如CeritinibAlectinib等。研究發現這些ALK抑製劑針對不同的ALK耐藥突變表現為抑製活性的差異。因此,能夠準確地識別這些ALK耐藥突變對臨床來說就很重要,在無法獲得腫瘤組織的情況下,基於血漿遊離DNA的完整基因突變譜就可以做到。

 

要點四:綜合驅動基因譜可為肺癌臨床提供更多信息。

 

 除了EGFRALK基因,NSCLC中有多個其他重要驅動基因可能成為治療靶點,並且已經有研究證據的支持。現在NCCNNSCLC的指南中已經建議擴大基因突變檢測譜,包括BRAF V600EMET擴增和14外顯子的跳躍缺失突變、ROS1重排、RET重排以及HER2擴增和突變。目的是讓更多的NSCLC患者可能從現有的靶向治療藥物中受益或有參加臨床試驗的機會。